vedere chiaramente

i vasi sanguigni

può aiutarne la scoperta

e la cura  tempestiva

testo a cura di

Maurizio Cutolo, MD

Professore Ordinario di Reumatologia

Direttore Clinica Reumatologica dell’Università di Genova (mcutolo@unige.it)

Presidente-eletto dell‘EULAR (Società Europea di Reumatologia)

Durante un freddo  inverno, una donna di 58 anni si è presentata presso il nostro ambulatorio di reumatologia lamentando di avere le mani molto fredde e che cambiavano colore (vedi figura 1). Riferiva che il problema era iniziato nel 2004, all’età di 53 anni, non aveva sintomi correlati ad nessuna malattia del tessuto connettivo, i suoi esami ematochimici generali erano nella norma. Non c’erano sclerodattilia, ulcere  o dispnea. Le prove di funzionalità respiratoria non mostravano segni di coinvolgimento polmonare (capacità polmonare totale del 99%, la capacità vitale del 113%, capacità polmonare di diffusione del monossido di carbonio [DLCO] 109%). All’ecocardiografia, non c’erano segni di ipertensione polmonare  (la pressione arteriosa polmonare sistolica era di 25 mmHg). Esami di laboratorio più specifici evidenziavano una bassa positività per gli anticorpi antinucleari (diluizione 1:80), con pattern centromerico all’immunofluorescenza.

 Fenomeno di Raynaud Primario o Sclerosi Sistemica?

Ad una ulteriore valutazione della paziente con una videocapillaroscopia periungueale (NVC), si rilevava  la presenza di capillari giganti e micro-emorragie, indicativi di un quadro sclerodermico iniziale (early scleroderma pattern).

Poichè queste alterazioni capillaroscopiche sono tipiche del danno microvascolare causato dalla sclerosi sistemica (SSc), si è posta la diagnosi di fenomeno di Raynaud secondario (vedi Figura 2).

In questo caso, la diagnosi precoce di sclerosi sistemica si è basata sui criteri di LeRoy e Medsger, che sono stati recentemente validati ed includono il quadro sclerodermico valutato con NVC e la presenza di autoanticorpi specifici .

Questo caso è un chiaro esempio di  ‘early’  SSc (limitata): anche in assenza di altri sintomi della malattia, escluso il Raynaud,  la diagnosi di SSc è stata possibile grazie alla comparsa dei marcatori classici morfologici dei danni del microcircolo (quadro sclerodermico iniziale alla NVC) che possono caratterizzare l’inizio della malattia.

 Il ruolo della valutazione del danno microvascolare nella SSc

La SSc è una malattia rara  e progressiva del tessuto connettivo, caratterizzata da anomalie e danni vascolari ed associata a fibrosi cutanea diffusa e progressivo coinvolgimento degli organi interni.

L’origine di SSc sembra multifattoriale, anche se il sesso del paziente ha un forte impatto. Infatti la SSc è circa otto volte più comune tra le donne rispetto agli uomini; la drammatica prevalenza femminile della malattia può riflettere il ruolo degli estrogeni nell’enfatizzare la risposta immunitaria.

E’ più comune dalla terza alla quinta decade di vita ed è rara nei bambini. La spiegazione della differenza nelle fasce d’età è sconosciuta, ma alcuni studi imputano le aromatasi periferiche, meno rappresentate nel pre-adolescente, come fonte di metaboliti estrogenici con ruolo determinante sulla proliferazione cellulare e sulla fibrosi.

I più comuni sintomi iniziali della SSc sono vascolari, come il fenomeno di Raynaud, che è spesso di lunga durata, ed una tumefazione delle estremità distali (fino ad arrivare alle ‘dita a salsicciotto’). Questi segni e sintomi precedono un graduale ispessimento della cute del viso e delle dita fino all’insorgenza di ulcere (vedi Figure 3 e 4).

La diagnosi di SSc nella sua fase iniziale è clinica ed include la presenza del fenomeno di Raynaud insieme a marcatori capillaroscopici di danno microvascolare (ad esempio, capillari giganti e  micro-emorragie correlate); alcuni bio-marcatori, in particolare gli autoanticorpi  SSc-specifici, possono contribuire a confermare la diagnosi.

 Le variazioni micro vascolari riflettono la fisiopatologia?

Il danno microvascolare periferico in SSc è caratterizzato da alterazioni dinamiche nella struttura capillare che alla fine possono provocare una progressiva diminuzione della densità capillare nel distretto periungueale, dove la progressione dei cambiamenti morfologici può essere rilevata dalla videocapillaroscopia, metodo sicuro e non invasivo (una micro videocamera, vedi Figura 5).

Le anse capillari si dilatano in maniera omogenea (capillari giganti) poiché danneggiate dalla reazione locale  immunitaria/infiammatoria; esse perdono gradualmente il loro contenuto di globuli rossi (micro emorragie), la perdita microvascolare nel distretto periungueale  inizia con il loro crollo progressivo (vedi Figura 6).

La ragione è che il fenomeno di Raynaud può produrre un quadro capillaroscopico iniziale  che si riferisce agli effetti di ischemia locale da vasocostrizione; nel corso del tempo questo processo può indurre danni alle cellule endoteliali e necrosi dei tessuti (vedi Figura 7).

ll coinvolgimento dinamico dei capillari dal processo immunopatologico in SSc può essere associato ad un peggioramento del quadro capillaroscopico (da quadro ‘early’ ad  ‘active’) e può essere legato a sintomi alla malattia conclamata (ad esempio, ulcere trofiche cutanee, vedi Figure 8 e 9).
Così come il processo fisiopatologico della SSc progredisce in fibrosi, il risultato capillaroscopico probabilmente riflette gli effetti di ipossia tissutale: massiva distruzione capillare, perdita di capillari, aree avascolari e ramificazioni capillari che indicano neoangiogenesi (vedi Figura 10).

Questo livello ‘avanzato’ di SSc caratterizza il quadro capillaroscopico tardivo. Le tipiche caratteristiche di neoangiogenesi sono evidenti anche sulla cute dei pazienti SSc in stadio avanzato di malattia  (vedi Figura 11).

Sebbene un quadro capillaroscopico ‘early’  può verificarsi in pazienti che hanno  un fenomeno di Raynaud da molti anni, il termine ‘early’ è usato perché questo pattern tende a manifestarsi inizialmente; esso può anche essere osservato in pazienti con durata della malattia più breve rispetto a quelli con quadri ‘attivi’ o ‘late’.

Tuttavia, bisogna riconoscere che i quadri capillaroscopici sono descrittivi e che c’è  tra loro una inevitabile sovrapposizione. La differenza tra un quadro riconducibile alla SSc e uno normale di soggetti sani o pazienti con fenomeno di Raynaud primario benigno si può facilmente evidenziare (vedi Figura 12).

Lo sviluppo di sistemi di valutazione per quantificare la variazione microvascolare è essenziale per gli studi longitudinali. Per questo motivo è stato recentemente proposto e convalidato un pratico sistema per misurare la quantità delle alterazioni capillaroscopiche nei pazienti con SSc. È interessante notare che negli studi sui risultati clinici nel tempo, circa il 15% -20% dei casi di fenomeno di Raynaud primario sono evoluti in fenomeno secondario nell’arco di 12 anni con sviluppo di evidenti sintomi clinici; al contrario quando il decorso clinico viene valutato con la videocapillaroscopia periungueale, il passaggio dal Raynaud  primario a quello secondario (cioè associato a SSc) può essere rilevato in soli 29 mesi.

Importanti studi basati sull’uso della videocapillaroscopia per la diagnosi differenziale del fenomeno di Raynaud ed il follow-up dei pazienti affetti da SSc, hanno suggerito legami tra danni microvascolari  e markers di laboratorio di SSc. Uno dei primi studi sull’associazione tra cambiamento capillaroscopico e marcatori in circolo, ha dimostrato una correlazione tra il livello sierico della molecola di adesione E-selectina solubile e la perdita di numerosità capillare, soprattutto nei pazienti con malattia in fase precoce (entro 48 mesi dalla diagnosi).
Questo risultato suggerisce che i livelli sierici di E-selectina  potrebbero essere un biomarker di attività della malattia in SSc. I livelli sierici della callicreina tissutale, un mediatore che può agire come un agente angiogenico nella microcircolazione, si è scoperto siano più alti nei pazienti con SSc e quadro capillaroscopico ‘early’ e ‘active’ rispetto a quelli con il quadro ‘late’.
E’  interessante notare che  i più alti livelli plasmatici di endotelina-1 (ET-1) possono  essere rilevati nella fase più avanzata del microangiopatia in SSc  e cioè, al pattern capillaroscopico ‘late’, caratterizzato da perdita dei capillari e da una aumentata  fibrosi tissutale.
Insieme, questi risultati possono sostenere il coinvolgimento di ET-1 nella progressione della malattia dal danno microvascolare a quello fibrotico in  SSc .
A questo proposito, ET-1 potrebbe mediare la patogenesi della sclerosi sistemica, promuovendo la proliferazione delle cellule endoteliali vascolari, la vasocostrizione, l’ipertrofia del muscolo liscio, l’irreversibile rimodellamento vascolare nei polmoni, e aumentando la sintesi dei fibroblasti di tipo I e III, collagene e fibronectina con meccanismo recettore-dipendente.

 La capillaroscopia per diagnosticare le complicanze cliniche

Recentemente, diversi studi hanno valutato l’associazione del quadro capillaroscopico periungueale alle caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti con sclerosi sistemica. I dati di questi studi hanno dimostrato che la microangiopatia da SSc correla con la tipologia e la gravità della malattia, il coinvolgimento dei grandi e piccoli vasi, la cute e il polmone. In particolare, gli studi indicano che i pazienti SSc con il quadro capillaroscopico ‘late’ hanno un rischio maggiore di malattia ‘attiva’ e un coinvolgimento cutaneo e viscerale da moderato a grave rispetto ai pazienti con quadro capillaroscopico ‘early’ e ‘active’.

Le ulcere cutanee sono una complicanza vascolare comune della SSc e si associano spesso ad un quadro capillaroscopico ‘late’: esso è caratterizzato dalla presenza di aree avascolari, indicative di necrosi tissutale (vedi Figura 13 ).

E’ stata anche rilevata un’associazione tra lesioni trofiche cutanee e perdita capillare, come valutato dal punteggio semi-quantitativo. La perdita dei capillari può essere importante causa di  ipossia e nei pazienti con fenomeno di Raynaud di recente insorgenza; il reperto capillaroscopico della perdita di capillari può rappresentare la prima evidenza di grave SSc con progressiva  distruzione del microcircolo.

 Implicazioni della perdita capillare progressiva per complicazioni in SSc

Per valutare il ruolo della capillaroscopia nel predire lo sviluppo di ulcere cutanee dei pazienti affetti da SSc, sono stati proposti diversi indici, in particolare per la progressiva perdita capillare (vedi Figura 14).

Un recente studio ha presentato un indice di rischio che potrebbe prevedere lo sviluppo di nuove ulcere digitali mediante l’analisi NVC nei pazienti con sclerosi sistemica; tuttavia, questo indice può essere troppo complesso per l’uso nella pratica clinica e non è stato ancora validato.
Successivamente, un altro studio ha dimostrato come diametro dei capillari e perdita degli stessi sono fortemente associati  alle ulcerazioni digitali; è stata anche confermata  una relazione significativa con l’aumento sierico dei livelli di ET-1 nei pazienti con SSc.
Recentemente, utilizzando un parametro  semplice ed affidabile che può essere misurato in maniera semi-quantitativa (cioè valutazione della perdita dei capillari), è stato ottenuto un indice prognostico in pazienti con SSc per la previsione di ulcere trofiche digitali, più semplice per l’utilizzo nella normale pratica clinica.

Per quanto riguarda il valore prognostico della capillaroscopia nel coinvolgimento viscerale, uno studio ha mostrato che la ridotta numerosità capillare periungueale in pazienti con SSc e ipertensione arteriosa polmonare  (PAH) potrebbe avere un significato patogenico e consentirebbe di individuare il sottogruppo di pazienti affetti da questa grave  manifestazione (quasi il 20%) in una fase iniziale nella sua evoluzione.

Uno studio più recente ha mostrato che l’associazione tra opacità a vetro smerigliato del polmone e aree avascolari più numerose (maggiore perdita di capillari) è particolarmente evidente nei pazienti SSc con una malattia a durata inferiore a cinque anni.
Il significato delle modificazioni dei capillari periungueali (soprattutto la perdita di capillari) nei pazienti con SSc con e senza ipertensione arteriosa polmonare è stato affrontato in uno studio più ampio che comprendeva non solo i pazienti con SSc, ma anche pazienti con PAH idiopatica.  In questo studio il numero dei capillari era significativamente più basso nei pazienti con SSc e PAH rispetto ai pazienti con SSc, ma senza PAH;  tuttavia, i diametri capillari erano simili.

Questa scoperta suggerisce che il diametro dei capillari non può essere un parametro affidabile né informativo o di utilità prognostiche. Inoltre, i dati di questo studio hanno mostrato come il numero di capillari nei controlli sani sia significativamente più alto rispetto ai pazienti con SSc senza PAH, ai pazienti SSc con PAH ed ai pazienti con PAH idiopatica.
È interessante notare che la densità capillare è correlata negativamente con la pressione arteriosa polmonare media a riposo nei pazienti con SSc e PAH e nei pazienti con PAH idiopatica. Quindi, una riduzione della densità capillare periungueale (quadro capillaroscopico ‘late’) sembra essere in relazione alla gravità della PAH in entrambi i gruppi.

Effetti della terapia sul danno microvascolare e risultati  in videocapillaroscopia

Gli attuali trattamenti per la sclerosi sistemica hanno un’efficacia molto limitata. Tuttavia, il trattamento del fenomeno di Raynaud può rallentare la progressione della malattia e contribuire alla parziale ricostruzione delle anomalie micro vascolari digitali  che possono compromettere la perfusione e causare ipossia.

La capillaroscopia ha un ruolo importante in questo contesto in quanto alcuni farmaci attualmente disponibili possono aiutare il rimodellamento vascolare.
Recentemente, abbiamo ottenuto risultati entusiasmanti (attualmente in corso di pubblicazione) che mostrano una significativa riduzione della perdita capillare, come valutato da videocapillaroscopia nei pazienti con SSc trattati con una combinazione di prostanoidi per via endovenosa e bloccanti recettoriali dell’endotelina.

Altri dati su questo argomento si riferiscono alla riduzione del danno del microcircolo (regressione dei marcatori capillaroscopici precoci -cioè, capillari giganti e micro emorragie- e del pattern capillaroscopico) osservata con le terapie immunosoppressive (vedi figura 15 ).

Dal momento che le terapie  immunosoppressive possono prevenire lesioni secondarie dei tessuti e fibrosi, la ciclosporina è stata testata come trattamento nei pazienti con SSc. Studi sugli effetti di questo farmaco hanno mostrato un notevole impatto sui sintomi clinici dopo 12 mesi di trattamento con una interessante e concomitante inversione del  quadro capillaroscopico ‘late’.

Parimenti,  la somministrazione con ciclofosfamide è risultata significativa associata ad una regressione dei quadro capillaroscopico, e nessuno dei pazienti SSc che hanno ricevuto il farmaco ha dimostrato un peggioramento delle lesioni micro vascolari.

Da segnalare in questo studio, la progressione del modello capillaroscopico era inversamente e significativamente correlata al trattamento con ciclofosfamide.
In un ulteriore studio, il trattamento  intensivo con  immunosoppressori come la ciclofosfamide ha dimostrato di migliorare il danno microvascolare in pazienti con SSc, come osservato da un rapido miglioramento del quadro capillaroscopico.

Insieme, queste osservazioni indicano un ruolo di NVC nel valutare l’efficacia dei trattamenti nella SSc.

 Ulteriori prospettive e conclusioni

Nel 2001, uno studio ha riportato che la sensibilità dei criteri ACR nell’identificare i pazienti con SSc limitata è migliorata dal 34% al 89% con l’evidenza di anormalità  dei capillari a livello periungueale e la presenza di teleangiectasie  visibili.
Più di recente, in un altro studio, la sensibilità dei criteri è aumentata dal 67% al 99% con l’evidenza di anormalità capillare periungueale identificata con un dermatoscopio e teleangiectasie visibili. Allo stato attuale, è in corso un aggiornamento dei criteri di classificazione per la SSc che comprendano l’esame capillaroscopico.

Nel tentativo di estendere e perfezionare gli studi sulla capillaroscopia effettuati negli Stati Uniti 35 anni fa, nel 2010 è stato costituito un  gruppo di studio ACR; inoltre, a significare l’interesse per la questa tecnica,  è ora disponibile un atlante pratico sulla capillaroscopia nelle malattie reumatiche, una guida per la valutazione delle lesioni.

In conclusione, un ultimo messaggio per i lettori di questa recensione è quello di considerare l’esame capillaroscopico come elemento fondamentale per ottenere almeno due obiettivi nella valutazione dei pazienti che presentano sintomi di mani fredde:

1) la diagnosi differenziale tra fenomeno di Raynaud primario e secondario.

2) la diagnosi precoce della sclerosi sistemica.

Inoltre, l’esame capillaroscopico può fornire informazioni preziose per valutare la prognosi della malattia e valutare la risposta alla terapia nei pazienti con SSc. Fin dal suo inizio, la capillaroscopia ha rappresentato  uno strumento unico di imaging semplice e oggettivo che può aiutare i reumatologi sia a documentare sia a comprendere complessi fenomeni vascolari.

Come recenti studi hanno dimostrato, la promessa della capillaroscopia rimane grande, con il suo assiduo utilizzo nello studio dei pazienti con SSc, nella speranza di fornire nuove prospettive su una delle malattie più gravi e confuse in tutta la medicina. La capillaroscopia potrebbe anche facilitare i tanto necessari progressi nel trattamento.

Fonte:

the
Rheumatologist
Volume 5 Number 6 JUNE2011

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http://www.the-rheumatologist.org/details/article/1081197/Capillaroscopy_a_Safe_and_Direct_Method_for_SSc_Diagnosis.html

Figura 2: L’analisi periungueale videocapillaroscopica mostra la combinazione di capillari giganti e micro emorragie (quadro ‘early’ sclerodermico) che identificano il danno microvascolare in sclerosi sistemica associata a Raynaud secondario (ingrandimento x 200).

Figura 5: A livello periungueale é possibile individuare la progressione dei cambi morfologici usando il  ‘videocapillaroscopio’ metodo sicuro e non invasivo che è praticamente un microscopio ad immersione collegato ad una  microcamera.

Figura 6: Il quadro capillaroscopico sclerodermico ‘early’   è caratterizzato dalla presenza di capillari giganti (dilatazione capillare omogenea e simmetrica oltre 50 micrometri) e micro emorragie (ingrandimento 1:200) (quadro sclerodermico ‘early)

Figura 7: l’ischemia locale da vasocostrizione può  indurre necrosi delle cellule endoteliali e dei tessuti e altri danni che precedono un quadro sclerodermico “early”